Desde los primeros años de su ministerio en Prosto y en Savogno (Sondrio) manifestó un ardiente celo apostólico y una predilección por los pobres y desventurados. Durante este período entró en contacto con la Obra del Cottolengo y con Juan Bosco, a quien pasó en 1875, ingresando durante tres años en la Pía Sociedad Salesiana, con los votos. Llamado por su Obispo, reanudó su ministerio en la diócesis como vicario parroquial en Traona (Sondrio), donde consiguió abrir una escuela para niños pobres, que tuvo que cerrar a causa de la hostilidad de las autoridades civiles.

Desde Traona fue enviado a Olmo, un pequeño pueblo alpino en lo alto del valle de Chiavenna, donde se sintió aislado e incomprendido incluso por sus superiores. Permaneció en Olmo sólo unos meses, ya que en noviembre de 1881 fue nombrado administrador parroquial en Pianello Lario (Como). En este lugar, su predecesor, el padre Carlos Coppini, con algunas jóvenes que querían vivir consagradas al Señor, había abierto un hogar de acogida para la educación de jóvenes huérfanos y para asistir a los ancianos.

El padre Guanella percibió en aquella institución “un embrión” de las obras de su infancia que el Señor le había ido inspirando, también con signos premonitorios. Cuando, algún tiempo después, fue llamado a hacerse cargo de su dirección, dio un vigoroso impulso de formación y desarrollo: para abrir mayores espacios a la caridad, en abril de 1886 fundó en Como la Casa de la Divina Providencia. Bajo su guía, el pequeño grupo de monjas, llamadas Ursulinas, se convirtió rápidamente en la Congregación de las Hijas de Santa María de la Providencia.